En la actualidad, las infecciones constituyen una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el paciente hospitalizado.1-4 Las más frecuentes son las infecciones de las vías urinarias (33%), bacteremias (13%), neumonías (16%) y de herida quirúrgica (15%).5 Estudios recientes sugieren que aunque las tasas de infección de vías urinarias (IVU) han descendido, continúan siendo el tipo de infección nosocomial más común.6 Platt et al. encontraron que los pacientes con IVU nosocomial tienen un riesgo de mortalidad tres veces mayor que aquéllos que no presentan IVU.7 De las IVU nosocomiales, 47% son causadas por organismos Gram-negativos, 20% por Gram-positivos, 29.3% por hongos y 3.8% por otros agentes.8 Se conoce que Candida sp. causa 9% de las infecciones nosocomiales, aunque su prevalencia como causa de IVU de adquisición intrahospitalaria es mayor.8, 9

De acuerdo con el sistema de vigilancia de infecciones nosocomiales en los Estados Unidos, entre enero de 1980 y abril de 1990, 46% de las infecciones nosocomiales por Candida sp. se presentó en vías urinarias, con un aumento en la incidencia durante esos diez años de 0.9 a 2 por cada 1 000 egresos hospitalarios.10

En un estudio realizado en niños, Candida sp. se encontró como agente en 42% de las IVU en una unidad de cuidados intensivos neonatales, y posiblemente fue la causa de candidemia en 52% de los casos.11 Un estudio realizado en Taiwán reportó que la proporción de IVU por hongos se incrementó de 5.4% en 1981 a 21.4% en 1993.12 Otro estudio realizado en Canadá encontró que Candida sp. es el principal agente causal de las IVU nosocomiales y causa 20% de los casos en una terapia intensiva pediátrica.13 Para el diagnóstico de candiduria se han propuesto diferentes criterios en función del número de unidades formadoras de colonias (ufc/mL) que se aíslan en el medio de cultivo.11, 14-16 Algunos investigadores han aceptado una cuenta >104 ufc/mL de Candida para la de.nición de la infección.17 Sin embargo, diversos autores consideran que cualquier crecimiento fúngico en una muestra de orina colectada en forma adecuada es anormal; por lo tanto, el aislamiento deberá considerarse patológico, independientemente del número de colonias que se aíslen.18, 19

Las IVU que se adquieren en el hospital son en la mayoría asociadas a catéteres transuretrales.6 Sin embargo, son escasos los estudios que evalúan otros factores de riesgo para candiduria, entre los cuales destacan los catéteres intravasculares, el empleo de antibióticos de amplio espectro, esteroides, inmunosupresores, antineoplásicos, enfermedades cronicodegenerativas, pérdida de la solución de continuidad de la piel, antecedente quirúrgico abdominal o pélvico, edades extremas de la vida y alteraciones anatómicas o funcionales de la vía urinaria. 10, 14, 20-28 El objetivo de este estudio fue determinar cuál es la frecuencia y cuáles son los principales factores de riesgo asociados al desarrollo de candiduria nosocomial en niños.

Material y métodos

Centro de investigación y de.nición de casos. El estudio se realizó en el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social, centro de referencia de tercer nivel de atención que cuenta con 182 camas, de las cuales, doce son de terapia intensiva pediátrica y veinticuatro de terapia intensiva neonatal. La mayoría de los pacientes presentan alguna enfermedad hematoncológica, renal o que requiere algún tipo de cirugía de alta especialidad, incluyendo trasplante de órganos sólidos.

El estudio se realizó del 1 de enero de 1995 al 31 de diciembre de 1997. Se analizaron los registros clínicos de todos aquellos pacientes que cursaron con candiduria y contaban con expediente clínico y registros completos en el laboratorio de microbiología. Fueron considerados como casos aquellos pacientes con un cultivo de orina con desarrollo de Candida sp., independientemente del número de colonias, cuya muestra hubiese sido colectada después de las primeras 72 horas de su ingreso al hospital y contaran con al menos dos hemocultivos sin desarrollo de Candida sp. durante el tiempo de su hospitalización. Se eligieron para cada caso dos controles, los cuales fueron pareados por grupo de edad, estancia hospitalaria y temporalmente relacionados (+ 3 días a la detección del caso), con urocultivo y hemocultivos sin desarrollo de Candida sp. La identi.cación microbiológica se realizó de acuerdo con las normas internacionalmente aceptadas (American Society of Microbiology).29

Diseño del estudio. El diseño del estudio fue de casos y controles. Se investigó para cada paciente en forma retrolectiva su edad, sexo, enfermedad principal, malformaciones, días de estancia hospitalaria y en la Unidad de Terapia Intensiva (UTI) previos al diagnóstico de candiduria. De la misma manera, se registró la presencia o ausencia y duración de catéteres y antibióticos e intervenciones quirúrgicas. Análisis estadístico. Se calcularon frecuencias simples, medidas de tendencia central y dispersión. Prueba de Kolmogorov-Smirnov para conocer la distribución de las variables cuantitativas; todas tuvieron distribución no normal, por lo que se empleó la mediana y los límites intercuartiles (Liq=percentil 25–percentil 75). Prueba U de Mann-Whitney para comparar variables cuantitativas entre grupos. Análisis bivariado con cálculo de Odds radio (OR), intervalos de con.anza al 95% (IC95%) y prueba de X2 de Mantel-Haenszel. Para las variables consideradas estadísticamente signi.cativas se realizó análisis multivariado por el método de regresión logística. Un valor de p <0.05 se consideró signi.cativo. El análisis se realizó con el programa SPSS 7.0, SPSS Inc., Chicago).

Incidencia de la infección. Durante el periodo de estudio ingresaron al hospital 14 382 pacientes. En los registros del laboratorio de microbiología se identi.caron 71 casos de candiduria: 17 en 1995, 24 en 1996 y 30 en 1997. La frecuencia de candiduria fue de 4.2, 4.9 y 5.4 por cada 1000 pacientes hospitalizados, respectivamente (p= 0.47).

Características de los pacientes. Treinta de los 71 casos de candiduria no contaban con expediente completo, por lo que sólo 41 casos cumplieron los criterios de selección. Cuatro de ellos se eliminaron por cursar con candidemia. De tal manera que para el análisis se incluyeron 37 casos, que se compararon con 74 controles. Del total de la población estudiada, 55% fueron hombres y 45% mujeres.

La mediana para la edad fue de 48 meses (Liq 11-128). No se encontraron diferencias signi.cativas para la edad en ambos grupos. En el grupo de pacientes con candiduria se encontró un mayor número de mujeres (22 vs. 15, p=0.03); casos de malformación de la vía urinaria (13 vs. 12, p= 0.03); estancia hospitalaria previa a la candiduria más prolongada (16 vs. 7.5 días, p <0.001); así como la estancia en la UTI (12 vs. 5 días, p= 0.02); días de antimicrobianos (14 vs. 6, p <0.001); y días de permanencia del catéter transuretral (8 vs. 5, p= 0.005) (Cuadro 1). Las enfermedades del sistema nervioso central (19.8%) y las neoplasias (17.1%) fueron las enfermedades que más frecuentemente motivaron la hospitalización.

Cuadro 1

* Mediana (Liq)

** X 2 de Mantel-Haenszel, U de Mann-Whitney

Empleo de antimicrobianos. En el grupo de pacientes con candiduria, 34/37 recibieron antibióticos. En 25, la indicación de su empleo fue terapéutica; en el resto, pro.láctica. Treinta y uno recibieron dos antibióticos; 13/31 recibieron tres o más. Los antimicrobianos que con mayor frecuencia se emplearon fueron amikacina (27/34) y las cefalosporinas de tercera generación (21/34). En el grupo control, 45/74 de los controles recibieron antibióticos. En 20/45 de ellos la indicación fue terapéutica y en 25, pro.láctica. Veintiséis recibieron dos antibióticos y seis pacientes más de tres. Los más frecuentemente empleados fueron amikacina (23/45) y dicloxacilina (18/45).

Diagnóstico microbiológico. El número de ufc/mL se cuanticó en 29/37 casos; en el resto sólo se reportó la presencia del hongo. La mediana fue de 80 000 ufc/mL (Liq 10 000-100 000). Candida albicans se identi.có en 48% de los casos; en 52 % no fue posible conocer la especie. Análisis de factores de riesgo. Mediante el análisis bivariado se encontró que las variables signi.cativamente relacionadas con la infección fueron el empleo de antibióticos (OR 7.30, IC95% 1.87-33.31, p=0.001); cateterización transuretral (OR 3.42, IC95% 1.38-8.58, p=0.005); malformación urinaria (OR 2.80, IC95% 1.01-7.79, p=0.02); antecedente quirúrgico (OR 2.55, IC95% 1.04-6.29, p=0.03); y el sexo femenino (OR 2.41, IC95% 1.00-5.86, p=0.02). El sexo masculino fue un factor protector (OR 0.42, IC95% 0.17-1.00, p=0.03) (Cuadro 2).

Cuadro 2. Factores de riesgo para candiduria nosocomial en pacientes pediátricos. Análisis bivariado

* X 2 de Mantel-Haenszel. a Unidad de terapia intensiva.

Cuando se analizaron los antibióticos en forma individual, se encontró que los que constituyeron un factor de riesgo mayor para candiduria fueron las quinolonas (OR 8.40, IC95% 1.47-62.5, p=0.06); cefalosporinas de tercera generación (OR 6.16, IC95% 2.34-16.5, p <0.001); y amikacina (OR 5.99, IC95% 2.30-15.90, p <0.001) (Cuadro 3).

Cuadro 3. Tipo de antibiótico empleado como factor de riesgo para candiduria nosocomial. Análisis bivariado

Al transformar las variables cuantitativas a una escala dicotómica en función a su mediana, se encontraron como signi.cativos el antecedente quirúrgico mayor de 14 días (OR 8.13, IC95% 1.80-39.37, p=0.003); antibióticos por más de 14 días (OR 6.5, IC95% 1.95-22.59, p <0.001); y presencia de catéter transuretral por más de 8 días (OR 4.58, IC95% 1.02-22.3, p=0.04) (Cuadro 4).

Cuadro 4. Riesgo de candiduria nosocomial para variables cuantitativas en función a su mediana.

Análisis bivariado

El riesgo para candiduria se incrementa a mayor tiempo de estancia hospitalaria y empleo de antibióticos de amplio espectro. El comportamiento de estas variables se muestra en la Grá.ca 1 y 2.

Por medio de análisis multivariado se encontraron como factores de riesgo para candiduria el tratamiento con antibióticos de amplio espectro por más de 14 días (OR 5.54, IC95% 1.31 – 23.45, p=0.02); empleo de más de tres antibióticos (OR 5.8, IC95% 1.01-34.35, p=0.04); uso de quinolonas (OR 7.12, IC95% 1.14-44.10, p=0.034); cefalosporinas de tercera generación (OR 4.56, IC95% 1.72-12.09, p=0.002); y amikacina (OR 3.7, IC95% 1.44-9.70, p=0.006). Cuando se analizó el tratamiento combinado de antibióticos, el riesgo mayor fue para la combinación con quinolonas, aunque no se encontraron diferencias signi.cativas (Cuadro 5).

Gráfica 1. Riesgo para candiduria nososcomial por días de estancia hospitalaria

Gráfica 2. Riesgo para candiduria nosocomial por días del empleo de antibióticos.

Cuadro 5. Factores de riesgo para candiduria nosocomial. Análisis multivariado

La frecuencia de candiduria que se encontró en este estudio es similar a las reportadas en otros centros.1, 8, 20 Este trabajo permite conocer la magnitud del problema; sin embargo, tiene la limitación de que no se realizaron las estimaciones para calcular la densidad de incidencia, la cual es el cálculo ideal para el reporte de enfermedades nosocomiales.36

Con respecto a la etiología , Candida albicans fue la única especie reportada como tal. La frecuencia de 48% como agente causal de candiduria se debe a que no todas las levaduras aisladas fueron estudiadas para la identi.cación hasta especie. Sin embargo, el ser la causa de casi la mitad de los casos sugiere que C. albicans es la causa principal de candiduria, como lo encontrado por Wright-Wenzel, Jarvis, Hamory y colaboradores.1, 2, 7, 8, 10, 20

La cuenta de ufc/mL necesaria para considerar a un paciente como infectado por Candida sp es motivo de controversia. 2-3, 5-6, 24 En este estudio se encontró dentro de los límites previamente descritos,5, 10, 20 con la particularidad de que la mediana fue de 80 000 ufc/mL, 23/29 casos tuvieron más de 10 000 ufc/mL de orina, por lo cual se in.ere la posibilidad de que los casos estudiados en los que se realizó la cuenta de ufc/mL cursaban en su mayoría con infección de vías urinarias por Candida, de acuerdo con los criterios de Goldberg y Wong-Beringer, quienes han propuesto considerar como infección urinaria por Candida si se encuentran más de 10 000 ufc/mL de orina.5, 26 Hamory y Wenzel, mediante un estudio de casos y controles con 20 casos adultos, encontraron que las diferencias en duración del cateterismo vesical (12 vs. 6 días), duración del tratamiento con varios antibióticos (16 vs. 7 días) y duración de la estancia hospitalaria fueron estadísticamente signi.cativas para candiduria; pero comentan que la revisión crítica de los expedientes no evidenció la posible in.uencia de las primeras dos variables antes mencionadas.20

Otro estudio, de Oravcova E, Lacka J, Drgona L et al., describe las proporciones de posibles factores de riesgo en 50 pacientes adultos con cáncer; re.eren tratamiento con más de un antibiótico en 96%, infección concomitante por Candida, en otro sitio además de las vías urinarias en 36%, colonización con la misma especie en 48%, cateterismo urinario o nefrostomía en 46%, pro.laxis con quinolonas en 50% y tratamiento previo con esteroides en 72%; con menor frecuencia, malformación urinaria en 26%, neutropenia en 28%, pro.laxis con azoles en 22% y diabetes en 12%.21 En este estudio encontramos que la comparación de las diferencias de las medianas de días para variables tales como días de antibiótico, número de antibióticos, días de cateterismo vesical, cirugía previa, días de estancia en terapia intensiva y días de hospitalización resultaron estadísticamente significativas.

El uso de antibióticos y el cateterismo vesical, en mayor grado, incrementan el riesgo de candiduria; de menor riesgo, aunque sí hay asociación, son la presencia de malformación urinaria y antecedente quirúrgico. Cuando hicimos un análisis similar al previo pero tomando en cuenta número de días con antibióticos, número de antibióticos, días de cateterismo vesical, días previos de cirugía, días de estancia en la terapia intensiva y días de hospitalización, el riesgo es mayor para las variables días previos de cirugía y días con antibióticos (RM 8.13 y 6.5, respectivamente); para todas las otras variables el riesgo es casi igual (RM 4.02- 4.58). Los antibióticos que se encontraron de riesgo para candiduria son quinolonas, cefalosporinas de tercera generación y amikacina, con RM de 8.40, 6.16 y 5.99, respectivamente. Con estos resultados se apoya lo descrito en otros estudios,20, 21 pero que no había sido analizado para determinar la in.uencia ponderal de cada factor mediante un análisis que tomara en conjunto todas las variables, como es el caso en este estudio.

Además, se realizó un segundo análisis con las variables que resultaron ser factores de riesgo, por el analisis bivariado. El tratamiento con tres o más antibióticos, la duración del tratamiento antimicrobiano por dos semanas o más, el tratamiento con quinolonas, el tratamiento con cefalosporinas de tercera generación y el tratamiento con amikacina se encontraron como factores de riesgo en el análisis multivariado. Contrario a lo que se comenta en un estudio donde las quinolonas no fueron un factor frecuentemente asociado a candiduria,21 los resultados de este estudio sugieren que el tratamiento con quinolonas sí es factor de riesgo para candiduria; y por otra parte, que la duración del tratamiento y el espectro de los antibióticos aumentan el riesgo de sufrir esta infección nosocomial, probablemente mediante la presión de selección que ejercen los antibióticos.

Aunque en una publicación reciente37 se describe la actividad moduladora de una quinolona (trova.oxacina) sobre el efecto de drogas antimicóticas en el tratamiento de infección por C. albicans resistente a .uconazol, mejorando la respuesta terapéutica, los resultados de este estudio sugieren que el tratamiento con quinolonas (cipro.oxacina y pe.oxacina) representa el mayor riesgo para candiduria nosocomial.

El campo de investigación para dilucidar cuáles son los factores de riesgo para candiduria nosocomial sigue estando abierto. Sería interesante conocer si lo obtenido mediante este estudio se corrobora al aumentar el tamaño de la muestra y en un estudio prolectivo.38

Podemos recomendar que se busque intencionadamente candiduria nosocomial en todos aquellos pacientes tratados con antibióticos de amplio espectro y por más de dos semanas, para la detección oportuna de esta complicación y la decisión terapéutica, de acuerdo con las características de cada paciente.25-35

Conclusiones

1. El tratamiento con antibióticos de amplio espectro por dos semanas o más es el factor de riesgo para candiduria nosocomial.

2. En orden de importancia, quinolonas, cefalosporinas de tercera generación y amikacina son los antibióticos con mayor asociación a candiduria nosocomial.

3. Otras variables, que en este estudio no resultaron ser factor de riesgo en el análisis multivariado, necesitan ser evaluadas en estudios posteriores.

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