|
Enfermedades Infecciosas y Microbiología 2005 Volumen 25, Numero 2, abril-junio |
Citocinas e inflamación
Sara Rojas Dotor
|
RESUMEN |
ABSTRAC |
|
La inflamación es una respuesta .fisiológica a diferentes estímulos, como infecciónes o daño del tejido. Durante la respuesta inflamatoria se producen diferentes mediadores de la inmunidad innata y adaptativa.
Estos son producidos por las células cebadas, plaquetas, leucocitos (neutro filos, monocitos/macrofagos, eosinofilos, basofilosi) y linfocitos T.
Los linfocitos T cooperadores (Th1/Th2) son de los principales productores de los mediadores solubles llamados citocinas. Las citocinas y muchas quimiocinas juegan un papel fundamental en el desarrollo de las respuestas inflamatorias. Tienen efectos redundantes y pleiotropicos que juntos contribuyen a regular la respuesta inflamatoria (síntesis de proteínas de fase aguda, aumento de moléculas de adhesión en el endotelio vascular, inducción de quimiocinas, activación de linfocitos T, activación de linfocitos B), que en conjunto con otros mediadores dirigen y controlan la respuesta inflamatoria.
Las citocinas juegan un papel predominante en infecciónes por bacterias, virus, hongos, protozoos. La mayoría de los patógenos intracelulares (Leishmania) estimulan la producción de IL-12, producida por los macrofagos que activan la respuesta tipo Th1, pero en algunos casos los patógenos se comportan como inductores de respuestas tipo Th2, la cual esta asociada con un aumento en la producción de IL-10 o IL-4 (infecciónes bacterianas o viricas ), que estimulan la producción de anticuerpos. En la inmunidad en helmintos se desencadena una respuesta Th2 donde participan activamente eosinofilos, células cebadas e inmunoglobulinas IgE.
Palabras clave: citocinas, inmunidad innata, inmunidad adaptativa, inflamación, leucocitos, linfocitos T, enfermedades infecciosas |
Inflammation is a physiological response to different stimulus such as infections or tissue damage. During inflammatory response, several mediators of innate and adaptive immunity are produced. They are synthetized by mast cells, platelets, leukocytes (neutrophils, monocytes/macrophages, eosinophils, basophils and T lymphocytes).
Auxiliary T lymphocytes (Th1/Th2) are the main producers of soluble mediators called cytokines. Cytokines and other chemokines play a major role in the development of in.ammatory response. They have both redundant and pleiotropy effect, and they contributes to regulate in.ammatory response (acute phase proteins synthesis, increase of adhesion molecules within vascular endothelium, induction of chemokines, activation of T lymphocytes, activation of B lymphocytes increase of the synthesis of immunoglobulins), which together with other mediators direct and control in.ammatory response.
Cytokines play a mayor role for bacterial, virus, fungal and protozoan infections. Most of intracellular pathogens (Leishmania) stimulate IL-2 production, produced by macrophages which activates Th1 type response, but in certain cases pathogens act as Th2 type response inductors, which is associated with IL-10 or IL-4 production increase (bacterial or viral infections), which stimulates antibody production.
In helminths immunity, Th2 response was triggered when eosinophils, mast cells and immunoglobulins IgE participate actively.
Keywords: cytokines, innate immunity, adaptive immunity, in.ammation, leukocytes, T lymphocytes, infection diseases |
Introducción
Respuesta inflamatoria
La inflamación es la reacción del organismo frente a la invasión de un agente infeccioso, ante un estimulo antigenico o simplemente en lesiones físicas. Es una respuesta donde se produce un desplazamiento de leucocitos y moléculas plasmaticas hacia las regiones de la infección o de la lesión tisular.
Sus principales efectos son el aumento del flujo sanguíneo hacia la región, el aumento de la permeabilidad vascular frente a las moléculas sericas de gran tamaño y la migración de leucocitos a través del endotelio vascular local en dirección a la zona inflamada. La inflamación esta bajo el control de las quimiocinas, los sistemas enzimaticos plasmaticos (complemento, coagulación, fibrinolisis, etc.), las citocinas y los productos de las células cebadas, las plaquetas y los leucocitos 1, 2
Las citocinas estimulan la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales; estas moléculas de adhesión se unen a los leucocitos e inician su atracción hacia las zonas de infección. Los productos microbianos (peptidos con N-formilmetionil), las quimiocinas, los peptidos derivados del complemento (C5a) y los leucotrienos (B4) actuan sobre los leucocitos para estimular su migración y sus funciónes microbicidas.
La composición de las células que participan en los procesos inflamatorios se modifica con el tiempo y pasa de rica en neutrofilos a rica en células mononucleares, lo que refleja un cambio en la atracción de los diferentes leucocitos. Los macrofagos atraídos hacia la zona de infección se activan por productos microbianos y por el IFN- derivado de los linfocitos NK para fagocitar y dar muerte a los microrganismos.
Moléculas de adhesión
Las principales moléculas de adhesión que han sido identificadas sobre el endotelio son las selectinas E y P, las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) y moléculas de adhesión de las células vasculares (VCAM). Tanto las ICAM como las VCAM pertenecen a la superfamilia del gene de las inmunoglobulinas. Otras moléculas de adhesión que han sido identificadas sobre la membrana de los linfocitos son las integrinas (receptores para ICAM, VCAM) y las L-selectinas (lectinas que se unen a los carbohidratos del endotelio). Una vez que la célula ha abandonado el torrente sanguíneo, su migración es dirigida por quimiocinas (quimioatractantes), pequeñas glicoproteinas (8-14 Kda), a los sitios de infección, promoviendo con ello el estado inflamatorio.3, 4
Las quimiocinas regulan efectos proinflamatorios por unión a receptores específcos pertenecientes a la superfamilia de siete receptores transmembrana acoplados a la proteína G, y estos pueden también ser expresados como marcadores de subpoblaciónes Th1/Th2.5 En células Th1 son expresados CCR5 y CXCR3, y los marcadores CCR4 y CCR8 en células Th2.6 Se ha demostrado que varios receptores de quimiocinas inflamatorias, como CCR1, CCR2, CCR3, CCR5 Y CXCR3, son poco expresadas después del disparo del receptor de células T (RLT) en células Th1/Th2. En contraste, CCR7, CCR4 y CCR8 son sobrexpresadas con la activación del RLT. Estos cambios en la expresión del receptor de quimiocinas pueden servir para modificar la conducta migratoria de células Th activadas y para establecer la jerarquía de acción entre los distintos receptores de quimiocinas.7, 8 Citocinas
Las citocinas son polipeptidos de bajo peso molecular o glucoproteinas que regulan numerosas funciónes celulares y permiten señales autocrinas (una citocina particular puede unirse a receptores de la membrana de la misma célula que la secreta), paracrinas (puede unirse a receptores de células blanco cercanas a las células que la producen) y endocrinas (en pocos casos también puede unirse a receptores de células blanco en lugares distantes del cuerpo); contribuyen al lenguaje químico que regula el desarrollo y reparación de tejidos, hematopoyesis, inflamación y la respuesta inmune específica y no específica. Actúan sobre muchos blancos celulares (pleiotropismo) y frecuentemente afectan la acción de otras citocinas de una manera aditiva, sinergica o antagonica.9
A pesar de que son muchas y muy diversas las proteínas designadas citocinas, comparten ciertas propiedades que les permiten agruparse como tales.
Entre esas propiedades se encuentran las siguientes:
a) se producen durante la fase efectora de la inmunidad específica o inespecífica, desencadenan mecanismos inflamatorios y los regulan
b) su secreción es autolimitada y de poca duración
c) muchas citocinas individuales pueden producirse por diversos tipos celulares
d) actúan sobre distintas células u órganos blanco
e) pueden tener diferentes efectos sobre una misma célula blanco
f) varias citocinas pueden tener el mismo efecto sobre la misma célula (redundante)
g) pueden influir sobre la síntesis y efectos de otras citocinas
h) sus efectos se inician cuando son captadas por un receptor específico en la membrana de las células blanco
i) la expresión de sus receptores es regulada por diversas señales incluyendo a otras citocinas la mayoría de las repuestas a citocinas implica biosintesis
de novo de RNAm y proteinas
j) para muchas células blanco, las citocinas actúan como factores de crecimiento.10, 11
Funciónes de las citocinas
Las citocinas se pueden dividir en tres grandes grupos funciónales: las que participan en la respuesta inmune innata, las que participan en la respuesta inmune adaptativa y factores estimuladores de la hematopoyesis.
Factores reguladores de la respuesta inmune innata
Son producidos principalmente por células mononucleares en repuesta a agentes infecciosos. Los productos bacterianos como lipopolisacaridos (LPS) y los viricos como el ARN bicatenario estimulan directamente a los macrofagos para que secreten citocinas. La mayoría de los miembros de este grupo de citocinas actúa sobre las células endoteliales para que expresen receptores de superficie como las selectinas o integrinas, que son reconocidos por los leucocitos para ser retenidos por las células endoteliales y para acudir a los sitios donde se encuentra el agente extraño, y que permiten estimular y regular las reacciónes in.flmatorias agudas contra los microrganismos.
Factores reguladores de la respuesta inmune adaptativa
Son sintetizados por linfocitos T en respuesta al reconocimiento específico de antigenos extraños. Estas citocinas atraen, activan y regulan linfocitos T y otras células especializadas, como los fagocitos mononucleares, los neutrofilos y los eosinofilos, para eliminar antigenos en la fase efectora.
Factores estimuladores de la hematopoyesis
Son producidos por células del estroma, medula ósea, los leucocitos y otras células, y estimulan el crecimiento y la diferenciación de las células inmaduras. En general, las citocinas de la inmunidad innata y de la adaptativa son producidas por diferentes poblaciónes celulares que actúan en distintas células blanco (ver Cuadro 1).
Cuadro 1
|
CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA |
||
|
CARASTERÍSTICAS |
INMUNIDAD INNATA |
INMUNIDAD ADAPTATIVA |
|
Citocinas |
TFN-a,IL-1, IL-12, *IFN -y |
IL-2,IL-4,IFN-y |
|
Principal fuente celular |
macrófagos, células NK |
linfocitos T |
|
Principales funciónes fisiológicas |
mediadores de la inmunidad innata e inflamación (local y sistematica) |
mediadores de la inmunidad adaptativa, regulación de crecimiento de linfocitos y diferenciados y activación de células efectoras, macrófagos, células cebas. |
|
Cantidades producidas |
detectable en suero |
no detectable en suero |
|
Efectos locales o sistémicos |
ambos |
solo locales |
|
Enfermedad |
choque sértico (sistémico) |
inflamación granulomatosa (local) |
|
Inhibidores |
corticosteroides |
ciclosporina |
|
IL=interleucinas; IFN-y=interferón gamma; TNF=factor de de necrosis tumoral * E1 IFN-y es importante tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa |
||
Las citocinas también han sido clasificadas en función de su respuesta biológica o de acuerdo al receptor al cual se unen. De acuerdo con su función biológica, se clasifican en citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), interleucina 1 beta (IL-1), interleucina 6 (IL-6) y antinflamatorias, como interleucina 10 (IL-10), interleucina 4 (IL-4), interleucina 13 (IL-13), etc.
El TNF es la citocina primaria en la respuesta inflamatoria. Existen dos formas con un 50% de homologia: TNF- y TNF-. El primero es producido por monocitos/macrofagos, fibroblastos, células B y células T; esta citocina promueve la inflamación al inducir la producción de IL-1 e IL-6.
IL-1 es una citocina proinflamatoria prototipo, mediadora de la inflamación, ya que en general inicia o incrementa una gran variedad de genes que se expresan durante la inflamación, particularmente de otras citocinas como IL-6 y TNF-. La familia de IL-1 esta constituida por tres miembros, dos de los cuales (IL-1 e IL-1) son potentes activadores de las células. El tercer miembro de esta familia es el receptor antagonista de la IL-1 (IL-1Ra), el antagonista natural del efecto inducido por la IL-1; esta citocina es clave en la respuesta del organismo contra la invasión de microrganismos, inflamación, reacciónes inmunológicas y daño a tejidos; es producida por macrofagos, células endoteliales y células T que han sido activadas.
IL-6 es una citocina secundaria en la respuesta inflamatoria y muestra propiedades tanto proin.flamatorias como antinflamatorias; es producida por células T, monocitos/macrofagos, células endoteliales, células de la glia y astrocitos. La expresión de IL-6 es regulada positivamente por la IL-1, así como por el TNF-; de esta manera, IL-6 inhibe la producción y secreción de IL-1 y TNF-, de tal forma que IL-6 es considerada como un mediador importante de las reacciónes de fase aguda.
La IL-10 es un inhibidor de la activación de los linfocitos T y de la secreción de IL-12 (estimulo critico para la secreción de IFN- e inductor de las reacciónes inmunitarias innatas y celulares frente a los microrganismos intracelulares). Los ratones que no producen IL-10 presentan una inflamación excesiva, probablemente como consecuencia de una activación incontrolada de células inflamatorias.
La IL-4 es un potente inductor del desarrollo de células Th2 y simultáneamente un poderoso inhibidor del desarrollo de células Th1. Estimula el cambio de isotipo en linfocitos B a ciertas clases de inmunoglobulinas, sobre todo la IgE, e inhibe la activación demacrofagos inducida por IFN- .
La IL-13 inhibe la activación de macrofagos, es antagonista principal de IFN- , estimula la producción de moco por las células epiteliales pulmonares y puede intervenir en patologías como el asma.12, 13, 14
Receptores de citocinas
Las citocinas regulan sus acciónes por unión a receptores de alta afinidad como los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas; clase I y II, receptores para el factor de necrosis tumoral (TNF), receptores helicoidales de siete proteínas transmembrana (receptores que cruzan siete veces la membrana celular). Los receptores se encuentran acoplados a proteínas G, o algunos tienen actividad de tirocincinasa. La interacción ligando-receptor trae como consecuencia la activación de factores de trascripción como el Jak/STAT. Los diferentes receptores de citocinas están compuestos de cadenas que se unen a citocinas especificas (cadena alfa) y que se asocian mediante enlaces no covalentes a subunidades productoras de señales que comparten receptores de diferentes citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas). La Figura 1 muestra receptores de citocinas de cada grupo.
|
|
|
Figura 1. Receptores de las diferentes familias de citocinas; se clasifican en función de los dominios extracelulares conservados. Se muestran las citocinas u otros ligandos que se unen a cada familia de receptores. (WSXWS: triptofano-serina-X triptofano-serina). |
Respuestas tipo Th1 o Th2
Si los antigenos extraños logran invadir el organismo, desencadenan una respuesta celular tipo Th1 TCD4 que será predominante y producirá linfocinas capaces de reclutar células fagociticas al lugar de la infección e inflamación y de activarlas para potenciar su acción (factor activador de macrófagos (MAF), factor inhibidor de la migración (MIF)).15
Este proceso de reclutamiento celular es crucial para la defensa del organismo contra virus, hongos y otros microrganismos con replicación intracelular. Las células Th1 pueden también activar los linfocitos T CD8 citotoxicos para actuar directamente en la destrucción de las células infectadas por patogenos intracelulares. De la misma manera, a través del mecanismo de defensa celular se producen células de memoria que completan su diferenciación ante un nuevo contacto con el mismo agente patógeno, iniciándose así una respuesta de memoria, y en consecuencia una respuesta mas intensa.
Desde el punto de vista de su participación en mecanismos de daño tisular, las citocinas que participan en la inmunidad natural conducen a las células efectoras de la inflamación a reacciónar en forma inespecífica en respuesta a un antigeno, con participación mínima o nula de anticuerpos específicos. Las células T que producen este tipo de respuesta se conocen como células T del tipo Th1 y se distinguen de la tipo Th2 porque estas ultimas producen primordialmente las citocinas que regulan la inflamación con especificidad inmunológica, en la que participan los anticuerpos como protagonistas.
En el caso de una respuesta inmunológica se activan ambos tipos de célula, pero tiende a existir predominio de una de las dos formas de respuesta, ya que uno y otro tipo de células producen citocinas que mutuamente pueden inhibir sus funciónes (citocinas tipo Th1 como el IFN- inhiben la IL-10 citocina Th2, y viceversa). Cuando se pierde el balance entre la actividad de uno y otro tipo de células, estos circuitos inhibitorios determinan que exista predominio franco de uno de los dos tipos de respuesta (ver Figura 2). Estas proteínas regulan procesos como el crecimiento, activación celular, inflamación, respuesta inmune, reparación tisular y fibrosis.16, 17
|
|
|
Figura 2. Las células presentadoras de antigeno (CPA) establecen comunicación con dos tipos de células T cooperadoras: las células Th1 y las Th2. Las primeras producen las citocinas responsables de los fenomenos inflamatorios, como IFN- , TNF- e IL-2. Las células Th2 producen citocinas involucradas en la producción de anticuerpos. El balance de la activación de unas y otras, mantenido por el IFN- y la IL-10, determina la forma de expresion de la respuesta inmune. |
Recientemente se ha visto que la acción combinada de cuatro citocinas (IFN- ,TNF- , IL-2 e IL-6) determina la activación de la mayoría de los linfocitos T periféricos al promover una elevación sostenida de Ca2+ intracelular por medio de dos caminos de señalización independientes.18, 19 La interleucina 10 es una citocina reguladora que inhibe la presentación del antigeno y la subsecuente producción de citocinas antinflamatorias.19, 20, 21 Las células Th1 son consideradas esencialmente proinflamatorias y las Th2 depresoras de la inflamación. Sin embargo, las células Th2 también sintetizan citocinas que dirigen las células B hacia su diferenciación, promoviendo así la producción de anticuerpos.
Complemento
El sistema del complemento consta de varias proteínas plasmaticas (inmunoglobulinas o anticuerpos Ig), que son activadas por los microrganismos y favorecen su destrucción y la inflamación. El reconocimiento de los microrganismos por el complemento se da en tres formas. La vía clásica denominada así porque se descubrió en primer lugar usa una proteína plasmática llamada CI para detectar anticuerpos IGM, IgG1 o IgG3 unidos a la superficie de un microrganismo o de otra estructura. La vía alterna se activa por el reconocimiento directo de ciertas estructuras de la superficie de los microrganismos y por ello forma parte de la inmunidad innata. La vía de la lectina se activa por una proteina plasmatica llamada lectina fijadora de manosa (MBL), que reconoce los residuos de manosa terminales situados en las glucoproteinas y glucolipidos microbianos.
El sistema del complemento activado desencadena la sintesis de C3b y culmina con la producción de peptidos que amplifican la in.amación como C5a y C5a-des-Arg y por otra parte se forma el complejo de ataque a la membrana.2, 7, 8
La principal función de la inmunidad celular es activar los macrofagos para destruir los microrganismos intracelulares. Por otro lado, muchos microrganismos intracelulares que penetran en la sangre activan proteínas circulantes del complemento, lo que a su vez incrementa la producción de anticuerpos por los linfocitos B. Esta respuesta inmunitaria humoral elimina microrganismos extracelulares. Por lo tanto, la cooperación entre la inmunidad innata y la adaptativa es bidirecciónal, de modo que cada una se apoya en los componentes de la otra para optimizar la defensa del huésped frente a las infecciónes.22
Citocinas en infecciónes
Las citocinas son los principales mediadores de la in.amación de muchas patologias como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, asma y alergias.23, 24, 25, 26 La defensa del huesped contra patogenos infecciosos es altamente mediada por mecanismos dependientes de inmunidad humoral o celular. Cada mecanismo actua preferentemente contra patogenos intra o extracelulares, virus o helmintos. Estas repuestas de defensa del huésped son estrictamente reguladas por citocinas T cooperadoras Th1 y Th2.27
Las bacterias extracelulares patogenas, como Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Estreptococcus pyogenes, Escherichia coli, Vibrio choler, Costridium tetani, Neisseria meningiditis, provocan una in.amación que lleva a la destrucción del tejido en el foco de la infección; de esta forma los cocos piogenos (formadores de pus) originan diversas infecciónes en el humano. Muchas de estas bacterias producen toxinas (endotoxinas o exotoxinas componentes de las paredes celulares que ejercen efectos patologicos). La endotoxina de las bacterias gramnegativas (LPS) es un potente activador de macrofagos y activa la via alterna del complemento, lo que provoca opsonización (fagocitosis bacteriana por macrofagos). El complejo de ataque a la membrana lisa y a las bacterias, en especial las clases de Neisseria y los productos de degradación del complemento, participan en las respuestas in.amatorias a traves de la activación de los leucocitos. Los antigenos proteicos de las bacterias extracelulares activan los linfocitos T para producir IFN- ; el TNF y la linfotaxina desencadenan la inflamación para activar macrofagos.
Las bacterias intracelulares tienen la capacidad de sobrevivir e incluso replicarse en el interior de los fagocitos. Los fagocitos (neutro.los, macrofagos) ingieren e intentan destruir a estos microrganismos, pero las bacterias intracelulares resisten la degradación enzimatica. Estas bacterias activan a los macrofagos a sintetizar IL-12 citocina inductora de linfocitos NK, que sintetizan IFN- , que a su vez activa a los macrofagos a favorecer la eliminación de las bacterias fagocitadas. Por otro lado, los linfocitos Th1 expresan ligandos de CD40 y secretan IFN- , moleculas que estimulan a los macrofagos a producir sustancias microbicidas como intermediarios reactivos del oxigeno, oxido nítrico y enzimas lisosomicas (infecciónes por Toxoplasma gondii, Leishmania major y Listeria monocytogenes).28, 29, 30, 31, 32
Sin embargo, la Listeria monocytogenes (bacteria intracelular facultativa) produce una proteína, la hemolisina, que permite que las bacterias escapen a los fagolisosomas de los macrofagos y pasen al citoplasma, donde encuentran protección frente a los mecanismos microbicidas de los macrofagos (intermediarios reactivos del oxigeno), por lo que los linfocitos T CD8+ se activan y actúan eliminando los macrofagos que contienen bacterias en su citoplasma.
En la lepra lepromatosa existen títulos elevados de anticuerpos específicos contra los antigenos de M. leprae, pero sus respuestas celulares son débiles. Las micobacterias proliferan en el interior de los macrofagos, dando lugar a lesiones destructivas de la piel y de los tejidos subyacentes. Por otro lado, la lepra tuberculoide presenta inmunidad celular potente pero sus títulos de anticuerpos son bajos. Este patrón inmunitario se refleja en el desarrollo de granulomas tuberculoides que se forman alrededor de los fasciculos nerviosos produciendo alteraciones de los nervios sensitivos.
Una explicación entre ambas formas de enfermedad producida por el mismo microrganismo podría ser la existencia de distintos patrones de diferenciación de linfocitos T y de síntesis de citocinas. Estudios en pacientes con la forma tuberculoide de la enfermedad producen IFN- e IL-2 en las lesiones (activación de los linfocitos Th1), mientras aquellos con lepra lepromatosa sintetizan mas IL-4 e IL-10 (linfocitos Th2).
Las infecciones por hongos, también llamadas micosis, son una causa importante de morbilidad y mortalidad en el ser humano. Los principales mediadores de la inmunidad innata frente a los hongos son los neutrofilos y los macrofagos. Las cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inhiben la síntesis de ciertas citocinas como TNF e IL-12 por macrofagos y estimulan la producción de IL-10, que contrarresta los macrofagos. Histoplasma capsulatum, parásito intracelular facultativo que reside en los macrofagos, se elimina con los mismos mecanismos que son eficientes contra las bacterias intracelulares. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ colaboran para eliminar las levaduras de Cryptococcus neoformans, que tienden a colonizar los pulmones y el encefalo de pacientes inmunodeprimidos. Las infecciones por Candida albicans empiezan en las superficies mucosas y la inmunidad celular (respuesta TH1) evita la propagación de los hongos a los tejidos.33, 34
Muchas de las infecciónes por virus se asocian a la producción de IFN- y , asi como a la activación de células NK. RNA bicatenario producido durante el ciclo de vida viral induce la expresion de IFN- y por las células infectadas, probablemente a través de receptores tipo Toll. La función del IFN de tipo 1 consiste en inhibir la replicación de los virus tanto en las células infectadas como en las no infectadas, induciendo un estado antivirico; los linfocitos NK destruyen las células infectadas por distintos virus en las primeras etapas de la infección.
Los pacientes inmunodeprimidos que se infectan con el virus de la hepatitis B no manifiestan la enfermedad, sino que se convierten en portadores capaces de transmitir la infección a personas sanas. Los poxvirus codifican moleculas que se unen a varias citocinas como IFN- , TNF, IL-1, IL-8 y quimiocinas, y estas moleculas son secretadas por las células infectadas.
Las proteínas unidas a las citocinas secretadas pueden actuar como antagonistas competitivos de estas citocinas. Algunos citomegalovirus producen una molécula homologa a la proteína del complejo mayor de histocompatibilidad clase 1 y pueden competir por la union y presentación de los antigenos peptidicos. El virus de Epstein-Barr elabora una proteína homologa a la citocina supresora de los macrofagos IL-10, capaz de inhibir la función de estas células y la inmunidad celular.35, 36
Los virus pueden infectar e inactivar las células inmunocompetentes, como pasa en el virus de inmunode.ciencia humana (VIH), que sobrevive infectando y eliminando los linfocitos T CD4+, que son los reguladores esenciales de las respuestas inmunitarias frente a los antigenos proteicos.37
Las infecciones parasitarias son producidas por parasitos animales como protozoos, helmintos y ectoparasitos (garrapatas, acaros). La mayoría de los parasitos tienen ciclos vitales complejos, parte de los cuales tiene lugar en el humano o en otros vertebrados, mientras que el resto depende de huéspedes intermediarios como moscas, garrapatas o caracoles. La respuesta innata mas importante frente a los protozoos es la fagocitosis, pero muchos de estos parasitos resisten este tipo de eliminación e incluso pueden replicarse en el interior de los macrofagos.38 Los parasitos que viven dentro de los macrofagos son eliminados cuando las células huesped son activadas por IFN- . El ejemplo mejor estudiado es la Leishmania major en el raton, en la cual IFN- se asocia claramente con la recuperación o la resistencia e IL-4 con exacerbación de la infección o suceptibilidad.
De manera similar, IFN- se correlacióna con la inmunidad en ratones infectados con Tripanosoma cruzi o Toxoplasma gondii, a pesar de que aqui la situación no esta clara. Tradiciónalmente se ha aceptado que la inmunidad en helmintos involucra eosinofilos, células cebadas e inmunoglobulinas E (IgE), dependientes de las células Th2. En ratones infectados con Trichuris muris este parece ser el caso, y se ha sugerido que es la respuesta protectora de las células Th2 predominante en los roedores infectados con Nippostrongylus brasiliensis, Heligmosomoides polygyrus y Trichenella spiralis.
La situación ha cambiado para hacerse mas complicada que esto. Ahora se sabe que, en infecciónes con Trichenella spiralis, la respuestas de las células Th1/Th2 ocurren simultaneamente pero en distintos sitios, y que IL-10 inhibe la producción de IFN- , lo cual tambien ocurre en infecciones por Nippostrongylus brasiliensis. De manera global, las repuestas de las células Th2 son protectoras en infecciónes de Heligmosomoides polygyrus, son neutrales en Nippostrongylus brasiliensis y bloquean las respuestas protectoras en infecciónes con Trichenella spiralis. En schiestosomiasis, estudios in vitro y modelos en rata se ha sugerido la participación de los eosinofilos e IgE, pero estudios detallados de las citocinas involucradas sugieren que, en roedores, estas células y moléculas tienen poca función protectora; no obstante, en humanos pudiera ser diferente.39, 40 Las moleculas efectoras asociadas con Th1 son mayoritariamente productos de los macrofagos, intermediarios reactivos del oxigeno (ROI), del nitrógeno (RNI) y del TNF, con o sin la participación de IFN- . No obstante, dichas moléculas pueden ser peligrosas y se sabe que contribuyen a la patología asociada con varias infecciones parasitarias.
Referencias
1. Abbas A, Lichtman A. Cellular and molecular immunology. 5th ed. Saunders Elsivier, USA 2004; 243-274
2. Roitt. Immunology. 5th ed., Mosby, London UK, 1998; 61-9.
3. Niederlova J, Koubek K. Chemokines and chemokine receptors. Sb Lek 1999; 100 (3): 169-189
4. Sinigaglia F, DAmbrosio D. Regulation of helper T cell differentiation and recruiment in airway in.ammation. Am J Resp Crit Care Med 2000; 162: 5157-5160
5. Mosmann T and Fong T. Specific assays for cytokine production by T cells. J. Immunol Meth 1989; 116: 151-158
6. Sallusto F, Lening D, Mackay C, Lanzavecchia A. Flexible Programs of chemokine receptor expression on human polarized T helper 1 and 2 lymphocytes. J Exp Med 1998; 187-193
7. Loetscher P, Uguccioni M, Bordoli L, Baggiolini M, Moser B, Chizzolini C, Dayer JM. CCR5 is characteristic of Th1 lymphocytes. Nature 1998; 39: 344-345
8. Zingoni A, Soto H, Hedrick J e t al. Cutting Edge: The chemokine receptor CCR8 is preferentially expressed in Th2 but not Th1 cells. The J Immunol 1998; 161: 547-551
9. Kuby J. Immunology. 4th ed. Freeman, USA 2001; 320-326
10. Vilches C, and Parhan P. Diverse, rapidly evolving receptors of innate and adaptative immunity. Ann Rev Immunol 2002; 20: 217-251
11. Alexander WS. Suppressors of cytokine signalling (SOCS) in the immune system. Nature Rev Immunol 2002; 2: 410-416
12. De Groote D, Zangerle P, Gevaert Y et al. Direct stimulation of cytokines (IL-1 , TNF- , IL-6, IL-2, IFN-and GM-CSF) in whole blood, I. Comparison with isolated PBMC stimulation. Cytokine 1992; 4: 239-248
13. Koos K, Satsangi J, Fanning G et al. Cytokine (TNF- , LT-- and IL-10 polymorphisms in in.ammatory bowel diseases and normal controls: Differential effects on production and allele frequencies. Genes Immunity 2000; 1: 185-190
14. Lingnau K, Hoehn P, Kerdine S et al. IL-4 in combination with TGF-b favors an alternative pathway of Th1 develoment independent of IL-12. J Immunol 1998; 161: 4709-4718
15. Grif.ths G. The cell biology of CTL killing. Curr Opin Immunol 1995; 7: 343-348
16. Shimada T, Terano A. Chemokine expresion in Helicobacter pylori infected gastric mucosa. J Gastroenterol 1998; 33: 613-617
17. Ishihara S, Fukuda R, Fukumoto S. C ytokine gene expression in the gastric mucosa. J Gastroenterol 1996; 31:485-490
18. Martino G, Grohovaz F, Brambilla E et al. Proin .amatory cytokines regulate antigen-independent T cell activation by two separate calcium-signaling pathways in multiple sclerosis patients. Ann Neurol 1998; 43: 340-349
19. Nelson B, Willerford D. Biology of the interleukin-2 receptor. Ad Immunol 1998; 70: 1-81
20. Li M, He S. IL-10 and related cytokines for treatment of in.ammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2004;10 (5): 620-625
21. Moore K, Malefyt R de W, Coffman O, Garra A. Interleukin-10 and Interleukin-10 receptor. Ann Rev Immunol 2001; 19: 683-685
22. Tomlinson S. Complement defense mechanisms. Curr Opin Immunol 1993; 5: 83-87
23. Ruschpler P, Stiehl P. Shift in Th1 (IL-2 and IFN-gamma) and Th2 (IL-10 and IL-4) cytokine mRNA balance within two new histological main-types of rheumatoid-arthritis (RA). Cell Mol Biol 2002; 48 (3): 285-293
24. Ivashkiv L. Type I interferon modulation of cellular responses to cytokines and infectious pathogens: Potential role in SLE pathogenesis. Autoimmunity. 2003; Dec; 36 (8): 473-479
25. DAmbrosio D, Panina-Bordignon P, Sinigaglia F. Chemokine receptors in in.ammation: An overview. J Immunol Meth 2003; 273 (1-2): 3-13
26. DAmbrosio D. R ole of chemokine receptors in allergic in.ammation and new potential of treatment of bronchial asthma. Rec Prog Med 2002; 93 (6): 346-350
27. Kawakami K. Interleukin-18 and host defense against infectious pathogens. J Immunother 2002; 1: S12-19
28. Raupach B and Kaufmann SHE. Immune responses to intracellular bacteria. Curr Opin Immunol 2001; 13: 417-428
29. Schaible UE, Collins HL, Kaufmann SHE. Confrontation between intracellular bacteria and the immune system. Adv Immunology 1999; 71: 267-377
30. Liew FY, Millott S, Parkinson C, Palmer RMJ, Moncada S. Macrophage killing of Leishmania parasite in vivo is mediated by nitric oxide from L-arginina. J Immunology 1990; 144: 4794-4797
31. Hayashi S, Chan CH, Gazzinelli R, Roberge FG. Contribution of nitric oxide to the host parasite equilibrium in toxoplasmosis. J Immunology 1995; 156: 1476-1481
32. Ding AH, Nathan CF, Stuehr DJ. Release of reactive nitrogen intermediates and reactive oxygen intermediates from mouse peritoneal macrophages. J Immunology 1988; 141: 2407-2412
33. Romani L, Howard D. Mechanism of resistance to fungal infections. Curr Opin Immunology 1995; 7: 517-523
34. Seder RA, Gazzinelli RT. Cytokines are critical in linking the innate and adaptive immune responses to bacterial, fungal and parasitic infection. Adv Inter Med 1998; 44: 144-179
35. Spriggs MK. One step ahead of the game: Viral immunomodulatory molecules. Ann Rev Immunology 1996; 14: 101-130
36. Tortorella D, Gewurz BE, Furman MH, Schust DJ, Ploegh HL. Viral subversion of the immune system. Ann Rev Immunology 2000; 18: 861-926
37. Zinkerenagel RM. Immunology taught by viruses. Science 1996; 271: 173-178
38. Power CA. F actors that in.uence T helper cell response to infection. Curr Opin Infect 2000; 13: 209-213
39. Turk JL, Bryceson ADM. Immunologic phenomena in leprosy and related diseases. Adv Immunol 1971; 13: 209-266
40. Cox FEG, Liew EY. T-cell subset and cytokines in parasitic infections. Parasitol Today 1992; 11: 371-374
